Лекарственная форма

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таб. лефлуномид20 мг Вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая 163.8 мг, лактозы моногидрат 89.2 мг, повидон 6 мг, кросповидон 15 мг, кремния диоксид коллоидный 3 мг, магния стеарат 3 мг . Состав пленочной оболочки: опадрай II (серия 85) желтый 10 мг, в т. ч. поливиниловый спирт, частично гидролизованный, 4 мг, тальк 1.48 мг, макрогол 3350 2.02 мг, окрашивающие пигменты - титана диоксид 2.4 мг, алюминиевый лак на основе красителя хинолинового желтого 0. 1 мг .

Фармакологическое действие

Средство с антипролиферативным, иммуномодулирующим (иммуносупрессивным) и противовоспалительным действием. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов.Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.
Фармакокинетика
\n После приема внутрь абсорбция составляет 82-95%. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Cmax метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%.Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. T1/2 - около 2 недель.У больных, находящихся на гемодиализе, выведение происходит быстрее и T1/2 уменьшается.

Показания

Базисная терапия ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.
Активная форма псориатического артрита.

Особые указания

Применение возможно только после тщательного медицинского обследования пациента.
Перед началом лечения следует иметь в виду возможность увеличения числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.
Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T1/2. Поэтому побочные эффекты могут возникнуть даже после прекращения лечения лефлуномидом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру "отмывания" (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).
Следует учитывать, что при развитии тяжелых дерматологических побочных реакций, тяжелых инфекций прием лефлуномида следует прекратить и немедленно начать процедуру "отмывания".
Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.
Учитывая длительный T1/2 лефлуномида, в период лечения не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Противопоказания

Гиперчувствительность к лефлуномиду, терифлуномиду или к другим компонентам препарата, одновременное применение лефлуномида с терифлуномидом не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»), печеночная недостаточность, тяжелый иммунодефицит (в том числе СПИД), серьезные нарушение костномозгового кроветворения или анемия тяжелой степени тяжести, лейкопения (содержание лейкоцитов менее 2, 5x 109 /л), нейтропения (содержание нейтрофилов менее 1, 5х 109 /л) или тромбоцитопения (содержание тромбоцитов менее 100х 109 /л), не связанные с ревматоидным или псориатическим артритом, тяжелые, неконтролируемые инфекции, умеренная или тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл /мин), тяжелая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме), лефлуномид противопоказан при беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, не исключающим возможность забеременеть в период лечения лефлуномидом, после завершения лечения лефлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация активного метаболита остается выше 0, 02 мг /л (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармл ивания»), перед началом лечения лефлуномидом следует исключить беременность, период грудного вскармл ивания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармл ивания»), возраст до 18 лет, в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности в этой группе больных. Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция. Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном токсическом влиянии препарата на сперматозоиды. В период применения препарата мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнерши. С осторожностью: Пациенты с интерстициальными заболеваниями легких в связи с повышенным риском развития интерстициального поражения легких (см. раздел «Особые указания»). Пациенты с анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией и нарушениями костномозгового кроветворения в анамнезе; пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значительными отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом; при содержании лейкоцитов менее 4х 109 /л, нейтрофилов 2х 109 /л, тромбоцитов 150x 109 /л. При лечении лефлуномидом требуется частый гематологический контроль, см. раздел «Особые указания». При применении лекарственных средств (за исключением нестероидных противовоспалительных препаратов), которые метаболизируются изоферментом CYP2C9, такие как фенитоин, варфарин, толбутамид, фенпрокумон. Пациенты в возрасте более 60 лет, при одновременном применении других нейротоксических препаратов и сахарном диабете (ввиду повышенного риска развития периферической нейропатии, см. раздел «Особые указания»). Почечная недостаточность легкой степени тяжести (клиренс креатинина 60-80 мл /мин) в связи с ограниченным опытом клинического применения. Педиатрическое применение: Лефлуномид не рекомендуется к использованию у пациентов мл адше 18 лет, так как данные об эффективности и безопасности препарата в этой группе больных отсутствуют.

Передозировка

Имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получающих лефлуномид в дозе до пяти раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями были диарея, боль в животе, лейкопения, анемия и повышение активности «печеночных» ферментов. Лечение В случае передозировки или токсических реакций рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый перорально по 8 г 3 раза в день в течение суток, снижает содержание А77 1726 в плазме примерно на 40% через 24 ч и на 49-65% через 48 ч. Показано, что введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (в дозе 50 г каждые 6 ч в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А77 1726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч. Данные процедуры «отмывания» можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что А77 1726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа.

Побочное действие

Классификация предполагаемой частоты побочных явлений: очень часто (более 1/ 10), часто (более 1/ 100, но менее 1/ 10), нечасто (более 1/ 1000, но менее 1/ 100), редко (более 1/ 10000, но менее 1/ 1000), очень редко (менее 1/ 10000), частота неизвестно (на основании имеющихся данных оцепить частоту возникновения побочного явления не представляется возможным). Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: Часто: повышение артериального давления. Частота неизвестна: легочная гипертензия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Часто: диарея, тошнота, рвота, анорексия, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боль в животе, колит, в том числе микроскопический колит. Очень редко: панкреатит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Редко: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальную пневмонию), с возможным летальным исходом. Нарушения со стороны нервной системы: Часто: головная боль, головокружение, парестезии. Нечасто: нарушение вкусового восприятия, беспокойство. Очень редко: периферическая нейропатия. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Частота неизвестна: тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Частота неизвестна: дискоидная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (см. раздел «Особые указания»). Нарушения со стороны иммунной системы: Часто; легкие аллергические реакции, включая макулезнопапулезную сыпь и другие виды сыпи, зуд, экзема, сухость кожных покровов, усиленное выпадение волос. Нечасто: крапивница. Очень редко: серьезные анафилактические / анафилактоидные реакции, синдром Стивенса-Джонсона (многоформная эритема), токсический эпидермальный некролиз (на настоящий момент причинно-следственная связь не могла быть установлена, но не может быть исключена), васкулит, в том числе, кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинно-следственная связь с лечением лефлуномидом не могла быть установлена). Инфекционные и паразитарные заболевания: Редко: развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными. В большинстве таких сообщений пациенты получили другую иммуносупрессивную терапию и помимо ревматического заболевания имели сопутствующие заболевания, которые могли увеличить предрасположенность пациентов к инфекциям. Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Часто: лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови более 2, 0x 109 /л). Нечасто: анемия, тромбоцитопения (количество тромбоцитов в периферической крови менее 100х 109 /л). Редко: панцитопения, лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови менее 2, 0x 109 /л), эозинофилия. Очень редко: агранулоцитоз. Недавно предшествующее, одновременное или последующее применение потенциально миелотоксических препаратов может быть ассоциировано с более высоким риском нежелательных гематологических эффектов. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), реже – гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ)), гипербилирубинемия. Редко: гепатит, желтуха / холестаз. Очень редко: тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Часто: снижение массы тела. Нечасто: гипокалиемия. Частота неизвестна: незначительная гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия, незначительное повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипоурикемия за счет урикурического эффекта. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: Частота неизвестна: нельзя исключить у мужчин незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Частота неизвестна: почечная недостаточность. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: Известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Общие расстройства и нарушения в месте введения: Часто: астения.

Способ применения

Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида. Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита. Рекомендации по контролю за лечением см. раздел «Особые указания». Лечение ревматоидного артрита Лечение ревматоидного артрита лефлуномидом обычно начинают с однократного в течение суток приема внутрь ударной дозы 100 мг (принимают 5 таблеток с дозировкой 20 мг одновременно) в течение 3 дней. Однако исключение применения нагрузочной дозы может снизить риск развития побочных явлений (особенно со стороны желудочно-кишечного тракта и влияние на активность «печеночных» ферментов в крови). Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида один раз в сутки. При приеме поддерживающей дозы 20 мг 1 раз в сутки сразу с начала лечения (то есть без приема нагрузочной дозы) эффективность препарата при ревматоидном артрите не уменьшалась. В случае плохой переносимости дозировки 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг один раз в сутки. Лечение псориатического артрита Лечение лефлуномидом псориатического артрита также начинается с нагрузочной дозы 100 мг (принимают 5 таблеток с дозировкой 20 мг одновременно) один раз в сутки в течение 3 дней. Поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида один раз в сутки. При обоих показаниях (ревматоидный и псориатический артриты) терапевтический эффект обычно проявляется через 4 недели и может нарастать в дальнейшем до 4-6 месяцев. Терапия обычно проводится в течение длительного времени. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции печени Рекомендации по корректировке дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкости подъема аланинаминотрансферазы на фоне приема препарата см. в разделе «Особые указания». Пациенты с нарушением функции почек Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно для дачи специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушением функции почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А77 1726 имеет высокое сродство к белкам. Пациенты пожилого возраста Не требуется коррекции дозы у пациентов старше 65 лет.

Взаимодействие с другими препаратами

С гепатотоксичными лекарственными средствами и веществами (включая этанол) или гематотоксичными и иммуносупрессивными лекарственными средствами Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных лекарственных средств и веществ (включая этанол) или гематотоксичных и иммуносупрессивных лекарственных средств, или, когда прием этих лекарственных средств начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания» (см. раздел «Особые указания»). С метотрексатом У некоторых (у 5 из 30) пациентов с ревматоидным артритом при одновременном приеме лефлуномида ( 10-20 мг в сутки) и метотрексата ( 10-25 мг в неделю) наблюдалось 2-3-кратное повышение активности «печеночных» ферментов в крови, а у других 5-ти пациентов наблюдалось более чем 3-кратное повышение активности «печеночных» ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали: у 2-х пациентов при продолжении приема обоих препаратов, а у 3-х пациентов после прекращения приема лефлуномида. Поэтому, хотя, в целом, нет необходимости в периоде ожидания при переходе с приема лефлуномида на прием метотрексата, рекомендуется тщательный контроль активности «печеночных» ферментов в крови в фазе начального лечения после перевода пациента с приема лефлуномида на прием метотрексата. Вакцинация Нет данных относительно эффективности и безопасности вакцинации на фоне лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной следует учитывать длительный период полувыведения препарата после его отмены. С варфарином Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида и варфарина. В клинико-фармакологическом исследовании наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие варфарина с А77 1726 (см. ниже). Поэтому при одновременном приеме с варфарином следует тщательно контролировать МНО (международное нормализованное отношение). С пищей Степень абсорбции лефлуномида не нарушается при его совместном приеме с пищей. Влияние других лекарственных средств на лефлуномид In vitro исследования, проведенные на микросомах печени человека, подтвердили, что в метаболизме лефлуномида участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP 1A2, CYP2C 19 и CYP3A4. Клинически значимое взаимодействие с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) отсутствует. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида на фоне многократных доз рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450) максимальные концентрации в плазме крови (С ma