Лекарственная форма

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таб. гидрохлоротиазид 12.5 мг лозартан калия50 мг

Фармакологическое действие

Комбинированный препарат, оказывает гипотензивное действие. Содержит лозартан калия – антагонист рецепторов ангиотензина II (подтип АТ1) (АРА II) и гидрохлоротиазид – тиазидный диуретик.Гидрохлоротиазид + лозартанЛозартан и гидрохлоротиазид демонстрируют синергическое антигипертензивное действие, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Предполагается, что этот эффект является результатом аддитивного действия обоих компонентов. Кроме того, в результате диуретического действия гидрохлоротиазид повышает активность ренина в плазме крови, секрецию альдостерона, снижает концентрацию калия в плазме крови и повышает содержание ангиотензина II. Применение лозартана блокирует все физиологически значимые действия ангиотензина II и уменьшает потери калия, связанные с применением диуретика, посредством ингибирования альдостерона.Лозартан оказывает легкое и кратковременное урикозурическое действие. Гидрохлоротиазид приводит к умеренному повышению содержания мочевой кислоты в плазме крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует ослаблению индуцированной диуретиками гиперурикемии.Антигипертензивный эффект комбинации гидрохлоротиазид + лозартан сохраняется в течение 24 ч. В клинических исследованиях длительностью не менее одного года антигипертензивный эффект сохранялся в течение продолжающейся терапии.Несмотря на значительное снижение АД, прием комбинации гидрохлоротиазид + лозартан не оказывает существенного клинического влияния на ЧСС. В клинических исследованиях показано, что после 12-недельной терапии комбинацией лозартаном 50 мг/гидрохлоротиазидом 12.5 мг минимальное диастолическое АД (измерение в положении сидя) снижалось в среднем на 13.2 мм рт.ст.Комбинация гидрохлоротиазид + лозартан эффективно снижает АД у мужчин и женщин, пациентов негроидной, а также других рас, у молодых (<65 лет) и пожилых (≥65 лет) пациентов и при любой степени артериальной гипертензии.ГидрохлоротиазидМеханизм действия тиазидных диуретиков (тиазидов) изучен не полностью. Тиазиды блокируют реабсорбцию ионов натрия и хлора в начале почечных канальцев. Таким образом, они увеличивают экскрецию натрия и хлора и, следовательно, выведение воды из организма.В результате мочегонного действия гидрохлоротиазида уменьшается объем циркулирующей жидкости, вследствие чего увеличивается активность ренина и содержание альдостерона в плазме крови. Это приводит к увеличению экскреции ионов калия с мочой и снижению содержания калия в крови (гипокалиемии). Гидрохлоротиазид также увеличивает экскрецию ионов магния и снижает экскреции ионов кальция с мочой. Тиазидные диуретики снижают экскрецию мочевой кислоты почками и увеличивают ее содержание в крови.Тиазидные диуретики также уменьшают активность карбоангидразы путем усиления выведения ионов бикарбоната. Но это действие обычно проявляется слабо и не влияет на рН мочи.В максимальных терапевтических дозах диуретический/натрийуретический эффект всех тиазидных диуретиков приблизительно одинаков. Натрийурез и диурез наступают в течение 2 ч и достигают своего максимума примерно через 4 ч. Продолжительность диуретического действия гидрохлоротиазида составляет от 6 до 12 ч. Гидрохлоротиазид обладает антигипертензивным действием. На нормальное АД тиазидные диуретики влияния не оказывают.ЛозартанЛозартан является синтетическим блокатором рецепторов ангиотензина II (тип AT1). Ангиотензин II, мощный вазоконстриктор. Является основным активным гормоном РААС и важнейшим фактором патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с AT1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце) и вызывает ряд биологически важных эффектов, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Лозартан селективно блокирует AT1-рецепторы. Лозартан и его фармакологически активный карбоксильный метаболит Е-3174 блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II in vitro и in vivo, независимо от источника и пути синтеза последнего. Лозартан не оказывает агонистического действия и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, играющие важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не подавляет АПФ (кининазу II), фермент, расщепляющий брадикинин. Следовательно, отсутствует потенцирование нежелательных эффектов, опосредованных брадикинином.При применении лозартана устранение отрицательной обратной реакции ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению активности последнего в плазме крови. Повышение активности ренина приводит к повышению концентрации ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на такое повышение, антигипертензивное действие и снижение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После прекращения применения лозартана показатели активности ренина в плазме крови и содержания ангиотензина II в течение 3 дней возвращаются к исходным значениям.И лозартан, и его основной активный метаболит обладают большим сродством к AT1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам. Указанный метаболит в 10-40 раз активнее, чем лозартан.Частота развития кашля сопоставима у пациентов, принимавших лозартан или гидрохлоротиазид, и значительно ниже, чем при применении ингибиторов АПФ.У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией без наличия сахарного диабета и принимающих лозартан, отмечалось значительное снижение протеинурии, фракционное выделение белков и иммуноглобулина G. Лозартан стабилизирует скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и уменьшает фильтрационную фракцию. В целом лозартан вызывает уменьшение сывороточного содержания мочевой кислоты (обычно <0.4 мг/дл), сохраняющееся в ходе длительной терапии.Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении содержания норадреналина в плазме крови. У пациентов с левожелудочковой недостаточностью лозартан в дозах 25 мг и 50 мг оказывает положительное гемодинамическое и нейрогуморальное действие, характеризуемое увеличением сердечного индекса и снижением давления заклинивания легочных капилляров, системного сосудистого сопротивления, системного АД и ЧСС, а также концентраций альдостерона и норадреналина в плазме крови соответственно. Развитие артериальной гипотензии у таких пациентов с сердечной недостаточностью носило дозозависимый характер.
Фармакокинетика
\n Гидрохлоротиазид
Всасывание и распределение
Гидрохлоротиазид неполно, однако довольно быстро всасывается из ЖКТ. После приема внутрь в дозе 100 мг Cmax гидрохлоротиазида в плазме крови достигается через 1,5-2,5 ч. На максимуме диуретической активности (приблизительно через 4 ч после приема) концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови составляет 2 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови составляет 40%.Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и экскретируется в грудное молоко, не проникает через ГЭБ.
Метаболизм
Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется.
Выведение
Первичный путь выведения - через почки (фильтрация и секреция) в неизмененном виде. Примерно 61% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 ч. У пациентов с нормальной почечной функцией T1/2 составляет от 5.6 до 14.8 ч (в среднем 6.4 ч).
Фармакокинетика
в особых клинических случаяхНарушение функции почек: у пациентов с умеренной почечной недостаточностью T1/2 гидрохлоротиазида составляет в среднем 11.5 ч, а у пациентов с КК менее 30 мл/мин - 20.7 ч.ЛозартанВсасываниеЛозартан хорошо всасывается после приема внутрь и подвергается пресистемному метаболизму с образованием активного метаболита карбоновой кислоты, а также других неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в форме таблеток составляет приблизительно 33%. Средние Сmax лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 и 3-4 ч соответственно. При применении лозартана одновременно со стандартизированной пищей не наблюдалось клинически значимого влияния на профиль концентрации препарата в плазме крови.
Распределение
Лозартан и его активный метаболит более чем на 99% связываются с белками плазмы крови, главным образом, с альбуминами. Vd лозартана составляет 34 л. Исследования показали, что лозартан плохо проникает или не проникает через ГЭБ.
Метаболизм
Около 14% дозы лозартана, введенной в/в или внутрь, превращается в его активный метаболит. После в/в применения и приема внутрь 14С-меченого лозартана калия радиоактивность циркулирующей плазмы крови обусловлена, главным образом, лозартаном и его активным метаболитом. Минимальное превращение лозартана в его активный метаболит наблюдалось приблизительно у 1% участников исследований. Кроме активного метаболита, образуются неактивные метаболиты, включая 2 основных метаболита, которые формируются путем гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и не основной метаболит - N-2-тетразолглюкуронид.
Выведение
Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме внутрь около 4% дозы лозартана выводится в неизмененном виде почками и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита.
Фармакокинетика
лозартана и его активного метаболита является линейной при приеме лозартана внутрь в дозах до 200 мг/сут.После приема внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечным Т1/2 около 2 и 6-9 ч соответственно. Лозартан и его активный метаболит выводятся через кишечник и почками. После приема внутрь 14С-меченого лозартана приблизительно 35% радиоактивности выводится почками и 58% - через кишечник.
Фармакокинетика
в особых клинических случаяхПол. Значения концентрации лозартана в плазме крови у женщин с артериальной гипертензией в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинического значения.Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с алкогольным циррозом печени легкой и средней степени тяжести (< 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) при приеме внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови были, соответственно, в 5 и 1.7 раза больше, чем у молодых пациентов мужского пола.Пациенты с нарушением функции почек. Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с КК выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была приблизительно в 2 раза больше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной почечной функцией. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью процедуры гемодиализа.Этническая принадлежность. Фармакокинетические исследования не показали отличий в AUC у пациентов японской этнической группы и других пациентов, однако AUC метаболита Е-3174 в 1.5 раза выше у пациентов японской этнической группы по сравнению с остальными пациентами. Клиническая значимость данных результатов не установлена.Лозартан/гидрохлоротиазид
Фармакокинетика
в особых клинических случаяхКонцентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также всасывание гидрохлоротиазида у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией значимо не отличаются от показателей, наблюдаемых у пациентов молодого возраста с артериальной гипертензией.

Показания

• артериальная гипертензия (у пациентов, для которых комбинированная терапия является оптимальной);
• снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда.

Особые указания

Гидрохлоротиазид
Нарушения функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек гидрохлоротиазид может вызывать азотемию. При почечной недостаточности возможна кумуляция гидрохлоротиазида.
У пациентов со сниженной функцией почек необходим периодический контроль КК. При прогрессировании нарушения функции почек и/или наступлении олигурии (анурии) гидрохлоротиазид следует отменить.
Нарушения функции печени
При применении тиазидных диуретиков у пациентов с нарушениями функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или печеночной энцефалопатией применение тиазидов противопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести и/или прогрессирующими заболеваниями печени гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью, поскольку даже небольшое изменение водно-электролитного баланса и накопления аммония в сыворотке крови может вызвать печеночную кому. В случае появления симптомов энцефалопатии прием диуретиков следует немедленно прекратить.
Водно-электролитный баланс и метаболические нарушения
Тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать уменьшение объема циркулирующей жидкости (гиповолемию) и нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз). Клиническими симптомами нарушений водно-электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, вялость, утомляемость, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, выраженное снижение АД, олигурия, тахикардия, аритмия и нарушения со стороны ЖКТ (такие как тошнота и рвота). У пациентов, получающих терапию гидрохлоротиазидом (особенно при продолжительном курсовом лечении), следует выявлять клинические симптомы нарушений водно-электролитного баланса регулярно контролировать содержание электролитов в крови.
Натрий
Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, иногда приводящую к тяжелым осложнениям. Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу, однако частота и степень выраженности этого эффекта незначительны. Рекомендуется определить содержание ионов натрия в плазме крови до начала лечения и регулярно контролировать этот показатель на фоне приема гидрохлоротиазида.
Калий
При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков существует риск резкого снижения содержания калия в плазме крови и развития гипокалиемии (концентрация калия менее 3.4 ммоль/л). Гипокалиемия повышает риск развития нарушений сердечного ритма (в т.ч. тяжелых аритмий) и усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. Кроме того, гипокалиемия (так же, как и брадикардия) является состоянием, способствующим развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая может приводить к летальному исходу.
Гипокалиемия представляет наибольшую опасность для следующих групп пациентов: лица пожилого возраста, пациенты, одновременно получающие терапию антиаритмическими и неантиаритмическими препаратами, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ, пациенты с нарушениями функции печени, ИБС, хронической сердечной недостаточностью. Кроме того, к группе повышенного риска относятся пациенты с увеличенным интервалом QT. При этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств.
Во всех описанных выше случаях необходимо избегать риска развития гипокалиемии и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови. Первое измерение содержания ионов калия в крови необходимо провести в течение первой недели от начала лечения. При появлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение. Гипокалиемию можно корректировать применением калийсодержащих препаратов или приемом пищевых продуктов, богатых калием (сухофрукты, фрукты, овощи).
Кальций
Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению содержания кальция в плазме крови. У некоторых пациентов при длительном применении тиазидных диуретиков наблюдались патологические изменения паращитовидных желез с гиперкальциемией и гиперфосфатемией, но без типичных осложнений гиперпаратиреоза (нефролитиаз, снижение минеральной плотности костной ткани, язвенная болезнь). Выраженная гиперкальциемия может быть проявлением ранее не диагностированного гиперпаратиреоза.
Из-за своего влияния на метаболизм кальция тиазиды могут влиять на лабораторные показатели функции паращитовидных желез. Следует прекратить прием тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид) перед исследованием функции паращитовидных желез.
Магний
Установлено, что тиазиды увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии. Клиническое значение гипомагниемии остается неясным.
Глюкоза
Лечение тиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе. При применении гидрохлоротиазида у пациентов с манифестным или латентно протекающим сахарным диабетом необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических лекарственных препаратов.
Мочевая кислота
У пациентов с подагрой может увеличиваться частота возникновения приступов или обостряться течение подагры. Необходим тщательный контроль за пациентами с подагрой и нарушением метаболизма мочевой кислоты (гиперурикемией).
Липиды
При применении гидрохлоротиазида может повышаться концентрация холестерина и триглицеридов в плазме крови.
Острая миопия/вторичная закрытоугольная глаукома
Гидрохлоротиазид может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой миопии и острому приступу вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя: внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. При появлении симптомов необходимо как можно быстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы являются: аллергическая реакция на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.
Нарушения со стороны иммунной системы
Имеются сообщения о том, что тиазидные диуретики (в т.ч. гидрохлоротиазид) могут вызвать обострение или прогрессировании системной красной волчанки, а также волчаночноподобные реакции.
У пациентов, получающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже при отсутствии указаний на наличие в анамнезе аллергических реакций или бронхиальной астмы.
Фоточувствительность
Сообщалось о случаях развития реакций фоточувствительности при приеме тиазидных диуретиков. В случае появления фоточувствительности на фоне приема гидрохлоротиазида следует прекратить лечение.
Немеланомный рак кожи и рак губы
В ходе двух эпидемиологических исследований на базе Национальных онкологических регистров Дании было зафиксировано повышение риска развития немеланомного рака кожи и рака губы (базально-клеточная карцинома кожи и плоскоклеточная карцинома кожи) при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида.
Гидрохлоротиазид обладает фотосенсибилизирующим действием, что может являться причиной развития немеланомного рака кожи и губы.
Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске развития немеланомного рака кожи и губы и необходимости регулярного осмотра кожи на предмет появления новых изменений, а также изменений уже существующих. При обнаружении любых подозрительных поражений кожи пациент должен немедленно обратиться к врачу. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых имеются известные факторы риска развития рака кожи, включая: фототипы кожи и II (бледная и светлая кожа), наличие рака кожи в семейном анамнезе, наличие в анамнезе повреждений кожи, вызванных солнечным или ультрафиолетовым излучением и лучевой терапией, курение и прием препаратов с фотосенсибилизирующим действием. Пациентам следует рекомендовать применять меры по профилактике развития рака кожи, такие как ограничение времени пребывания на солнце и под воздействием ультрафиолетовых лучей, а также применять соответствующие солнцезащитные средства при пребывании на солнце. Любые подозрительные повреждения кожи должны быть незамедлительно исследованы, включая гистологическое исследование материала, полученного путем биопсии ткани в месте повреждения. Также может возникнуть необходимость пересмотра решения об обоснованности применения гидрохлоротиазида у пациентов, ранее имевших немеланомный рак кожи и рак губы.
Спортсмены
Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля у спортсменов.
Прочее
У пациентов с выраженным атеросклерозом церебральных и коронарных артерий следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид.
Тиазидные диуретики могут снижать количество йода, связанного с белками плазмы крови, без проявления признаков нарушения функции щитовидной железы.
Данные эпидемиологических исследований
В ходе двух эпидемиологических исследований на базе Национальных онкологических регистров Дании выявлена зависимость между приемом гидрохлоротиазида и риском развития немеланомного рака кожи и губы (базально-клеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома). В одном исследовании применение гидрохлоротиазида в высоких дозах (кумулятивная доза ≥50000 мг) было связано с развитием базально-клеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы. В другом исследовании наблюдалась возможная связь между риском развития рака губы и применением гидрохлоротиазида. Наблюдалась четкая взаимосвязь между кумулятивной дозой и развитием реакции для пациентов, получивших хотя бы одну дозу, для пациентов, получивших высокую дозу (≥25000 мг), и для пациентов, получивших максимальную кумулятивную дозу (≥100000 мг).
Лозартан
Ангионевротический отек
Пациентам с ангионевротическим отеком в анамнезе (включая отек гортани и голосовых складок с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка) необходим тщательный контроль применения препарата.
Артериальная гипотензия и снижение ОЦК
У пациентов с гиповолемией и/или сниженным содержанием натрия, возникшими в результате интенсивного применения диуретиков, ограничения потребления соли с пищей, диареи или рвоты возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии (особенно после приема первой дозы). Необходимо провести коррекцию подобных состояний до начала приема лозартана.
Нарушения водно-электролитного баланса
Нарушения водно-электролитного баланса часто возникают у пациентов с нарушениями функции почек (с сахарным диабетом или без), поэтому содержание калия в плазме крови и КК подлежат тщательному контролю, особенно тщательно следует контролировать состояние пациентов с сердечной недостаточностью и КК 30-50 мл/мин. Не рекомендуется одновременное применение лозартана с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и калийсодержащими заменителями соли.
Нарушение функции печени
Данные фармакокинетики свидетельствуют о выраженном повышении концентраций лозартана в плазме у пациентов с циррозом печени; лозартан следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени в анамнезе (<9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Опыт применения лозартана у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствует, поэтому применение лозартана противопоказано у данной группы пациентов.
Нарушение функции почек
Сообщалось о нарушении функции почек вследствие угнетения РААС, в т.ч. о почечной недостаточности (в частности, у пациентов, функция почек у которых зависит от РААС, например, при тяжелой сердечной недостаточности или имеющихся нарушениях функции почек). Как и в случае применения других препаратов, влияющих на РААС, были описаны случаи повышения концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двухсторонним стенозом почечных артерий либо со стенозом почечной артерии единственной почки. Данные изменения функции почек могут носить обратимый характер и уменьшаться после отмены лечения. Лозартан следует с осторожностью применять у пациентов с двухсторонним стенозом почечных артерий или со стенозом почечной артерии единственной почки.
Трансплантация почки
Опыт применения лозартана у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почек, отсутствует, поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Первичный гиперальдостеронизм
У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, отсутствует ответ на лечение антигипертензивными препаратами, ингибирующими РААС. По этой причине применение препарата лозартана не рекомендуется.
ИБС и цереброваскулярная болезнь
Как и при приеме любых других антигипертензивных препаратов, избыточное снижение АД у пациентов с ИБС или цереброваскулярной болезнью может привести к развитию инфаркта миокарда или ишемического инсульта.
Сердечная недостаточность
Как и при применении других лекарственных препаратов, воздействующих на РААС, у пациентов с сердечной недостаточностью с нарушением почек или без нее существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии и острой почечной недостаточности.
Стеноз аортального и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия
Как и при применении других вазодилататоров, следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с аортальным или митральным стенозом или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.
Различия, связанные с этнической принадлежностью
По аналогии с другими ингибиторами АПФ, лозартан и другие АРА II заметно менее эффективны в снижении АД у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Возможно, это связано с более частыми случаями низкого содержания ренина в популяции представителей негроидной расы с артериальной гипертензией.
Двойная блокада РААС
Имеются доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена увеличивает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), поэтому двойная блокада РААС при применении комбинации лозартана с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендована. При необходимости осуществления двойной блокады РААС лечение должно проходить под контролем специалиста с частым и тщательным контролем функции почек, водно-электролитного баланса и показателей АД.
Одновременное применение АРА II, включая лозартан, с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов (см. раздел "Противопоказания").
Одновременное применение АРА II, включая лозартан, с ингибиторами АПФ противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов (см. раздел "Противопоказания").
Вспомогательное вещество
Препарат содержит краситель Пунцовый [Понсо 4R], который может вызывать аллергические реакции.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Исследования по изучению воздействия комбинации гидрохлоротиазид + лозартан на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами не проводились. Однако необходимо учитывать, что на фоне лечения антигипертензивными препаратами при вождении или работе с механизмами может возникать головокружение или сонливость, особенно во время начала лечения или при повышении дозы препарата.

Противопоказания

повышенная чувствительность к компонентам препарата или другим препаратам, являющимся производными сульфониламидов; рефрактерная гипокалиемия или гиперкальциемия; тяжелые нарушения функции печени ( 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); обтурационные заболевания желчевыводящих путей; холестаз; рефрактерная гипонатриемия; симптоматическая гиперурикемия и/или подагра; тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинина; 30 мл /мин); одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности (СКФ; 60 мл /мин/ 1, 73 м2 ) (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»); одновременное применение с ингибиторами АПФ (иАПФ) у пациентов с диабетической нефропатией (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»); анурия; непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; беременность; период грудного вскармл ивания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).С осторожностью: двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; гиповолемические состояния (в т.ч. диарея, рвота); гипонатриемия (повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на малосолевой или бессолевой диете); гипохлоремический алкалоз; гипокалиемия; гипомагниемия; заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка), нарушения функции печени или прогрессирующие болезни печени; сахарный диабет; бронхиальная астма (в т.ч. в анамнезе); отягощенный аллергологический анамнез; ангионевротический отек в анамнезе; одновременное назначение с НПВП, в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2; сердечная недостаточность с сопутствующей тяжелой почечной недостаточностью; тяжелая хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA; сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями; ишемическая болезнь сердца; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; цереброваскулярные заболевания; состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); аортальный или митральный стеноз; первичный гиперальдостеронизм; острый приступ миопии и/или закрытоугольная глаукома; немеланомный рак кожи в анамнезе (см. «Особые указания»); представители негроидной расы; возраст старше 75 лет.

Передозировка

Лозартан + гидрохлоротиазид Симптомы: нет данных о специфическом лечении передозировки комбинации лозартан + гидрохлоротиазид.Лечение: прием препарата должен быть прекращен, а пациент подлежит наблюдению. Промывание желудка в случае, если препарат принят недавно, а также устранение обезвоживания, водно-электролитных нарушений и снижения АД стандартными методами (восстановление ОЦК и водно-электролитного баланса).Лозартан Симптомы: данные относительно передозировки препарата ограничены. Наиболее частыми проявлениями являются выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может быть последствием парасимпатической (вагусной) стимуляции.Лечение: в случае симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая инфузионная терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.Гидрохлоротиазид Симптомы: наиболее часто являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации из-за чрезмерного диуреза. При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может усугублять течение аритмий.Лечение: специфического антидота при передозировке гидрохлоротиазида нет. Не установлено, в какой степени гидрохлоротиазид может быть удален из организма с помощью гемодиализа.

Побочное действие

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ как очень часто (≥ 1/ 10); часто (≥ 1/ 100,; 1/ 10); нечасто (≥ 1/ 1000,; 1/ 100); редко (≥ 1/ 10000,; 1/ 1000); очень редко (; 1/ 10000); частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных). В клинических исследованиях с лозартаном/гидрохлоротиазидом побочных реакций, связанных с комбинацией ЛС, не наблюдалось. Побочные реакции ограничиваются ранее наблюдавшимися при применении лозартана и/или гидрохлоротиазида в отдельности. В контролируемых клинических исследованиях лечения эссенциальной гипертензии у пациентов, получавших лозартан и гидрохлоротиазид, единственной побочной реакцией, проявлявшейся с частотой 1% и более в сравнении с плацебо, являлось головокружение. Кроме того, имеются другие побочные реакции, о которых сообщалось в процессе применения комбинации лозартан + гидрохлоротиазид. Ниже представлены все нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении комбинации лозартан + гидрохлоротиазид 1 , при монотерапии лозартаном2 или монотерапии гидрохлоротиазидом3.Со стороны крови и лимфатической системы : нечасто — анемия2 , болезнь Шенлейн-Геноха2 , экхимоз2 , гемолиз2 , агранулоцитоз3 , апластическая анемия3 , гемолитическая анемия3 , лейкопения3 , пурпура3 , тромбоцитопения3; частота неизвестна — тромбоцитопения2.Со стороны иммунной системы : редко — реакции гиперчувствительности2, 3 (анафилактические реакции, ангионевротический отек, в т.ч. отек гортани и голосовых складок с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, у некоторых из этих пациентов имело место развитие ангионевротического отека в анамнезе на фоне применения других препаратов, включая ингибиторы АПФ).Со стороны обмена веществ и питания : нечасто — анорексия2, 3 , подагра2 , гипергликемия3 , гиперурикемия3 , гипокалиемия3 , гипонатриемия3.Нарушения психики : часто — бессонница2; нечасто — тревога2 , тревожное расстройство2 , паническое расстройство2 , спутанность сознания2 , депрессия2 , необычные сновидения2 , нарушение сна2 , сонливость2 , нарушение памяти2 , бессонница3.Со стороны нервной системы : часто — головная боль2, 3 , головокружение2; нечасто — повышенная возбудимость2 , парестезия2 , периферическая нейропатия2 , тремор2 , мигрень2 , обморок2; частота неизвестна — дисгевзия2.Со стороны органа зрения : нечасто — нечеткость зрения2 , ощущение жжения в глазах2 , конъюнктивит2 , снижение остроты зрения2 , в т.ч. и временное3 , ксантопсия3; частота неизвестна — вторичная острая закрытоугольная глаукома3 и/или острая миопия3.Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения : нечасто — вертиго2 , звон в ушах2.Со стороны сердца : нечасто — выраженное снижение АД2 , ортостатическая гипотензия2 , боль в области грудины2 , стенокардия2 , AV-блокада II степени2 , нарушение мозгового кровообращения2 , инфаркт миокарда2 , ощущение сердцебиения2 , аритмии2 (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков)2.Со стороны сосудов : нечасто — васкулит2 , некротический васкулит3 , кожный васкулит3; частота неизвестна — дозозависимый ортостатический эффект2.Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто — кашель2 , инфекции верхних дыхательных путей2 , заложенность носа2 , синусит2 , нарушения со стороны носовых пазух2; нечасто — ощущение дискомфорта в глотке2 , фарингит2 , ларингит2 , диспноэ2 , бронхит2 , носовые кровотечения2 , ринит2 , заложенность дыхательных путей2 , респираторный дистресс-синдром, включая пневмонит и некардиогенный отек легких3.Со стороны ЖКТ : часто — боль в области живота2 , тошнота2 , диарея2 , диспепсия2; нечасто — запор2 (включая стойкий запор), зубная боль2 , сухость во рту2 , метеоризм2 , гастрит2 , рвота2; нечасто — сиаладенит3 , спазм3 , гастрит3 , тошнота3 , рвота3 , диарея3 , запор3 , панкреатит3; частота неизвестна — панкреатит2.Со стороны печени и желчевыводящих путей : редко — гепатит 1 , нечасто — холестатическая желтуха3; частота неизвестна — нарушение функции печени2.Со стороны кожи и подкожных тканей : нечасто — алопеция2 , дерматит2 , сухость кожи2 , эритема2 , гиперемия2 , фоточувствительность2, 3 , кожный зуд2 , крапивница2, 3 , кожная сыпь2 , повышенное потоотделение2 , токсический эпидермальный некролиз3; частота неизвестна — кожная форма системной красной волчанки3 , немеланомный рак кожи и губы (базальноклеточная карцинома кожи и плоскоклеточная карцинома кожи)3.Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : часто — мышечные судороги2 , боль в спине2 , боль в нижних конечностях2 , миалгия; нечасто — боль в верхних конечностях2 , отечность суставов2 , боль в области коленных суставов2 , боль в области плечевых суставов2 , боль в мышцах и костях2 , ригидность суставов2 , артралгия2 , артрит2 , боль в тазобедренном суставе2 , фибромиалгия2 , мышечная слабость2 , мышечные судороги3; частота неизвестна — рабдомиолиз2.Со стороны почек и мочевыводящих путей : часто — нарушение функции почек2 , почечная недостаточность2; нечасто — никтурия, учащенное мочеиспускание2 , инфекции мочевыводящих путей2 , глюкозурия3 , интерстициальный нефрит3 , нарушение функции почек3 , почечная недостаточность3.Со стороны половых органов и молочной железы : нечасто — снижение либидо2 , эректильная дисфункция2.Общие расстройства и нарушения в месте введения : часто — астения2 , повышенная утомл яемость2 , боль в груди2; нечасто — отечность лица2 , периферические отеки2 , лихорадка2, 3 , головокружение3; частота неизвестна — гриппоподобные симптомы2 , слабость2.Данные лабораторных и инструментальных исследований : часто — гиперкалиемия2 , снижение гематокрита и Hb2 , гипогликемия2; нечасто — повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови2; редко — гиперкалиемия 1 , повышение активности АЛТ 1; очень редко — повышение активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина в плазме крови2; частота неизвестна — гипонатриемия2.

Способ применения

Внутрь, вне зависимости от приема пищи.Артериальная гипертензия Препарат Лозап® Плюс предназначен для лечения пациентов с АГ, у которых не удается достичь адекватного контроля АД при применении только лозартана или гидрохлоротиазида в качестве средств монотерапии. Начальная доза препарата: 50 + 12, 5 мг ( 1 табл.) в день. Для пациентов, у которых не удается добиться адекватного контроля АД, доза препарата может быть увеличена до 100 + 25 мг (2 табл.) 1 раз в день. Максимальная доза: 100 + 25 мг (2 табл.) 1 раз в день. Максимальный гипотензивный эффект достигается в течение 3–4 нед после начала лечения.Снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка Начальная доза препарата Лозап® Плюс: 50 + 12.5 мг ( 1 табл.) в день. В случаях необходимости нужно увеличить дозу до 100 + 25 мг (2 табл.) 1 раз в день.Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек . Почечная недостаточность средней степени тяжести (Cl креатинина 30–50 мл /мин) — начальная коррекция дозы не требуется. Тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл /мин) — применение препарата противопоказано.Пациенты со сниженным ОЦК . Необходимо провести коррекцию ОЦК и/или содержания натрия в плазме крови до начала применения препарата.Пациенты с нарушением функции печени . Применение препарата противопоказано.Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) . Коррекция дозы не требуется.Детский возраст (до 18 лет). Применение препарата противопоказано.

Взаимодействие с другими препаратами

Лозартан Описаны случаи снижения концентрации активного метаболита в плазме крови при одновременном применении рифампицина и флуконазола. Оценка клинических данных таких взаимодействий не проводилась. Как и при лечении другими препаратами, блокирующими ангиотензин II или его эффекты, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратов калия или содержащих калий заменителей соли может привести к повышению концентрации калия в плазме крови. Одновременное применение данных препаратов не рекомендуется. Как и при лечении другими препаратами, влияющими на выведение лития, лозартан может замедлять выведение лития. Поэтому при одновременном применении лозартана с солями лития необходимо тщательно контролировать концентрацию лития в плазме крови.При одновременном применении АРА II и НПВП, например ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты в дозах, применяемых для противовоспалительного эффекта, и неселективных НПВП, может отмечаться ослабление гипотензивного действия лозартана.Одновременное применение АРА II или диуретиков и НПВП может быть причиной повышенного риска ухудшения функции почек, в т.ч. острой почечной недостаточности и повышения концентрации калия в плазме крови, особенно у пациентов с исходными нарушениями функции почек. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию пациентов и контролировать функцию почек после начала комбинированного лечения и периодически в процессе лечения.У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, получающих лечение НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, одновременное применение АРА II может усугубить нарушение функции почек. Эти эффекты обычно носят обратимый характер.Имеются доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена увеличивает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность) при сравнении с применением одного препарата, влияющего на РААС.Одновременное применение АРА II, в т.ч. лозартана, с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности (СКФ менее 60 мл /мин/ 1, 73 м2 ) (см. «Противопоказания») и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение лозартана с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией противопоказано (см. «Взаимодействие» и «Особые указания») и не рекомендуется у других пациентов.Другие препараты, вызывающие снижение АД, такие как трициклические антидепрессанты, нейролептики, баклофен, амифостин. Одновременное применение лозартана с этими препаратами может повышать риск развития артериальной гипотензии.Гидрохлоротиазид При одновременном приеме с тиазидными диуретиками может наблюдаться взаимодействие со следующими веществами.Этанол, барбитураты, наркотические вещества или антидепрессанты . Может повышаться риск возникновения ортостатической гипотензии.Гипогликемические средства (инсулин и препараты для приема внутрь). Лечение тиазидными диуретиками может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств. Метформин следует применять с осторожностью вследствие риска развития лактат-ацидоза, вызванного возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с применением гидрохлоротиазида.Прочие гипотензивные препараты. Аддитивный эффект.Колестирамин и колестипол. В присутствии ионообменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. Прием разовой дозы колестирамина или колестипола приводит к связыванию гидрохлоротиазида и снижению его всасывания из ЖКТ на 85 и 43% соответственно.Кортикостероиды, АКТГ. Возможно усугубление дефицита электролитов, особенно калия.Прессорные амины (например, эпинефрин). Возможно снижение эффекта прессорных аминов, однако это не исключает их применение.Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарина хлорид). Возможно усиление ответной реакции на действие миорелаксантов.Препараты лития. Диуретики снижают почечный клиренс лития и значительно повышают риск его токсического воздействия. Рекомендуется избегать одновременного применения гидрохлоротиазида с препаратами лития.Медицинские препараты, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных препаратов, поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в плазме крови. Одновременное применение с тиазидами может повысить частоту возникновения реакций гиперчувствительности на аллопуринол.Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден). Возможно повышение биодоступности тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.Цитотоксические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат) . Тиазидные диуретики могут снижать выведение цитотоксических препаратов почками и усиливать их миелосупрессивный эффект.Салицилаты . В случае применения высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на ЦНС.Метилдопа. Описаны единичные случаи развития гемолитической анемии у пациентов, одновременно получавших гидрохлоротиазид и метилдопу.Циклоспорин . Сопутствующее лечение циклоспорином может повышать риск развития гиперурикемии и осложнений подагры.Сердечные гликозиды . Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванная тиазидными диуретиками, может способствовать развитию аритмий, индуцированных сердечными гликозидами.Лекарственные препараты, на эффект которых влияют изменения концентрации калия в плазме крови. При одновременном назначении гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами, на эффект которых влияют изменения концентрации калия в плазме крови (например, сердечные гликозиды и противоаритмические препараты), рекомендуется проводить регулярный контроль концентрации калия в плазме крови и ЭКГ-мониторинг. Эти меры также рекомендуется проводить при одновременном применении гидрохлоротиазида со следующими препаратами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт» (в т.ч. противоаритмическими), поскольку гипокалиемия является фактором, предрасполагающим к развитию этого состояния: - антиаритмические средства IA класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); - антиаритмические средства III класса (например, амиодарон, дофетилид, ибутилид), соталол; - некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол); - другие средства (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин в/в).Соли кальция. Тиазидные диуретики могут повышать концентрацию кальция в плазме крови за счет снижения выведения кальция почками. Если пациент принимает препараты кальция, необходимо проводить контроль концентрации кальция в плазме крови и, соответственно, корректировать дозу препаратов кальция.Влияние на результаты лабораторных исследований . В связи с влиянием на метаболизм кальция тиазиды могут искажать результаты лабораторных тестов для оценки функции паращитовидных желез.Карбамазепин. Существует риск развития симптоматической гипонатриемии. Необходимо проведение клинического наблюдения и лабораторного мониторинга концентрации натрия в плазме крови у пациентов, принимающих карбамазепин.Йодсодержащие контрастные вещества. В случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, возрастает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при приеме высоких доз препаратов йода. Перед их введением следует провести регидратацию у пациентов.Амфотерицин В (для парентерального введения), кортикостероиды, АКТГ, стимулирующие слабительные или глицирризин (содержится в солодке) . Гидрохлоротиазид может вызвать развитие дефицита электролитов, в особенности гипокалиемию.Пероральные антикоагулянты. Тиазиды могут снижать эффект пероральных антикоагулянтов.Бета-блокаторы, диазоксид . При одновременном применении с тиазидными диуретиками, включая гидрохлортиазид, возможно увеличение риска развития гипергликемии.